1966年5月16日，中央政治局扩大会议通过《五一六通知》。在《通知》中指出：在文化领域各界和政党政军队各个领域都混进了一批资产阶级代表人物。据此，要求全党高举无产阶级文化大革命的大旗，清洗这些人，夺取在这些领域的领导权。这个《通知》成了“文化大革命”的指导性纲领
1966年5月16日中央政治局扩大会议通过《五一六通知》。在《通知》中指出：在文化领域各界和政党政军队各个领域都混进了一批资产阶级代表人物。据此，要求全党高举无产阶级文化大革命的大旗，清洗这些人，夺取在这些领域的领导权。这个《通知》成了“文化大革命”的指导性纲领
1966年，正当国民经济的调整基本完成，国家开始执行第三个五年计划的时候，意识形态领域的批判运动逐渐发展成矛头指向党的领导层的政治运动。一场长达十年、给党和人民造成严重灾难的“文化大革命”爆发了。
毛泽东发动这场“大革命”的出发点是防止资本主义复辟、维护党的纯洁性和寻求中国自己的建设社会主义的道路。但他对党和国家政治状况的错误估计这时已经发展到非常严重的程度，认为党中央出了修正主义，党和国家面临资本主义复辟的现实危险;过去几年的农村“四清”、城市“五反”和意识形态领域的批判，都不能解决问题，只有采取断然措施，公开地、全面地、由下而上地发动广大群众，才能揭露党和国家生活中的阴暗面，把所谓被“走资派篡夺了的权力”夺回来。这是在六十年代中期发动“文化大革命”在思想上起主导作用的原因。
1965年11月10日，上海《文汇报》发表的姚文元《评新编历史剧<海瑞罢官>》一文，是引发“文化大革命”的导火线。这篇文章的写作和发表是江青秘密策划的。文章点名批判北京市副市长、明史专家吴晗，实际上涉及中央领导层在许多重大政策问题上的不同意见。
文章发表后，《人民日报》和北京各报在十多天内没有转载。北京市被批评为“针插不进，水泼不进”的独立王国。毛泽东说：《海瑞罢官》的“要害问题是‘罢官’”。这使对《海瑞罢官》的批判带上更为严重的政治色彩。此后，批判涉及的范围迅速扩大。
1966年2月初，中共中央政治局委员兼北京市委第一书记彭真召集文化革命五人小组开会，起草《关于当前学术讨论的汇报提纲》(后被称为“二月提纲”)，试图对学术批判中已经出现的“左”的倾向加以适当约束。这个提纲经中央政治局常委讨论通过并向在武汉的毛泽东汇报后，于2月12日转发全党。就在“二月提纲”拟定的同时，江青在林彪的支持下，在上海召开部队文艺工作座谈会。这次座谈会的《纪要》，认定文艺界被一条“反党反社会主义的黑线专了我们的政”，号召要“坚决进行一场文化战线上的社会主义大革命”。这种严重的政治责难不仅是对着文艺界，而且对着一些中央领导人。
与批判《海瑞罢官》大体同时，中央书记处候补书记、中央办公厅主任杨尚昆遭到诬陷，被免去中央办公厅主任职务;中央书记处书记、国务院副总理、解放军总参谋长罗瑞卿被加以“篡军反党”等罪名，遭到软禁。1966年3月底，中央宣传部和北京市委被指责为包庇坏人，压制左派。于是，彭真和中宣部部长陆定一被停止工作。
为了在全国发动“文化大革命”，1966年5月4日至26日，中央政治局召开扩大会议。会议于5月16日通过的《中国共产党中央委员会通知》(简称“五一六通知”)对“二月提纲”进行了全面批判，并指出：“混进党里、政府里、军队里和各种文化界的资产阶级代表人物，是一批反革命的修正主义分子，一旦时机成熟，他们就会要夺取政权，由无产阶级专政变为资产阶级专政。”“例如赫鲁晓夫那样的人物，他们现正睡在我们的身旁，各级党委必须充分注意这一点。”
这些判断，是把阶级斗争错误地扩大到党的最高领导层甚至人为地制造阶级斗争的重要根据。会议以反党集团的罪名对彭真、陆定一、罗瑞卿、杨尚昆进行批判，决定停止他们的领导职务。林彪在会上的讲话中大肆散布党中央内部有人要搞政变的谎言，竭力鼓吹个人崇拜。会议决定撤销以彭真为首的文化革命小组，成立陈伯达任组长，康生为顾问，江青、张春桥等任副组长的中央文化革命小组(简称中央文革小组)，使之实际上成为不受中央政治局约束的、领导“文化大革命”的指挥机构。此后，“文化大革命”异常迅猛地发动起来。
大、中学校的学生率先起来“造修正主义的反”。在很短的时间里，由学生成立的“红卫兵”组织蜂拥而起，到处揪斗学校领导和教师，一些党政机关受到冲击。这场运动很快从党内推向社会，社会动乱开始出现。
党中央在刘少奇、邓小平等领导人主持下作出决定，派工作组到大、中学校协助领导运动，力图使局势稳定下来。各地工作组在领导运动的过程中，得到多数群众的支持，却加剧了同造反派的对立。在如何对待运动的问题上，刘少奇、邓小平等领导人同中央文革小组之间的分歧日趋尖锐。工作组被指责为“实际上是站在资产阶级立场上，反对无产阶级革命”。中央决定撤销工作组。
8月1日至12日，党的八届十一中全会召开。会议期间，毛泽东写了《炮打司令部——我的一张大字报》，提出中央有一个资产阶级司令部，矛头直指刘少奇、邓小平。全会通过关于“文化大革命”的十六条，对于运动的对象、依靠力量、方法等根本性问题作了有严重错误的规定。全会改组了中央领导机构。
“文化大革命”之所以能够发动，党内之所以能够接受发动“文化大革命”的观点，是有社会历史根源的。我们党是经过长期残酷的战争后迅速进入社会主义历史阶段的，对于如何在一个经济文化落后的国家建设社会主义，缺乏充分的思想准备和科学认识。过去革命战争时期积累下来的丰富的阶级斗争经验，使人们在观察和处理社会主义建设的许多新矛盾时容易去沿用和照搬，因而把在一定范围存在的阶级斗争仍然看作占主要地位的阶级斗争，并运用大规模群众性政治运动的方法来解决。战争时期在革命队伍里行之有效的近乎军事共产主义的生活经验，也容易用来作为规划理想社会的某种依据。对马列著作中某些论点的误解或教条化，使人们日益陷于阶级斗争扩大化的迷误之中。坚持这种迷误被认为是保卫马克思主义的神圣事业，对这种迷误持怀疑态度者则难以理直气壮地起来反对。这时，毛泽东在全党全军和全国人民中的威望达到高峰，党内个人专断和个人崇拜现象逐渐滋长。加上建国以来党和国家政治生活民主化、法制化的进程没有能够顺利发展，权力过分集中于个人，这就使为人民尊重的领袖所犯的错误难以得到纠正，也使林彪、江青这些野心家能够受到信用而得势横行。