太行英雄

欧美为什么不做新冠灭活疫苗。

来源:微薄@庄时利和

这里只说欧美为什么不做新冠灭活疫苗。

为了避免不必要的争论,这里不谈「为什么我们要做新冠灭活疫苗」,也不谈论「为什么欧美要做XXX疫苗」。

这就好比你想买辆车上下班用,还能接孩子上学带老婆逛超市。你预算20万,最后你买了个凯美瑞,完了你同事里有俩人,一个问你「你为啥不买个宾利」,另一个问你「你为啥不学我买个十万块钱的众泰」。

你会不会觉得这俩人脑子有泡。

一个国家做/不做某种疫苗的原因,归根到底就两个,一个是理论上的优劣分析,另一个是产能上的可行性。

先说第二个——产能,这是欧美不做新冠灭活疫苗的主要原因之一。

在疫情全球爆发的情况下,你搞出一种效果奇佳副作用巨少价格特便宜能在零下到零上一百度保存的疫苗,但是大规模量产困难一个月只能生产一百支,这一点意义都没有。

灭活疫苗需要将所有病毒进行灭活处理,病毒的培养、灭活以及检验是一个比较缓慢的过程,并且处理病毒本身存在一定的危险性,这意味着在疫情大规模爆发、需要广泛甚至全民接种的时候,灭活疫苗的生产速度可能会是短板。

欧美并非没有能力做灭活疫苗,灭活疫苗是美国所有类型疫苗中种类最多的,从流感、乙脑、脑膜炎到狂犬病毒,全都有灭活疫苗(图1)。



但是这些常规传染病疫苗每年需要的数量是可预测的。而新冠疫苗不是。

欧美在快速扩张灭活疫苗的产能方面是短板。所以为什么进入临床试验阶段的新冠疫苗当中,基本上只有中国和印度在做,因为这两个国家有欧美所没有的优势,中国能集中力量办大事,印度是世界最大疫苗生产国,联合国儿童基金会的疫苗60%都是印度提供的。

但是,产能并非最主要原因,更重要的是灭活疫苗本身的特性。

很多人看待问题总是喜欢开上帝视角,站在2021年谈论2020年初的决定。实际上当你身处2020年初最困难的时候,你放眼望去,你只会看到17年前发生的一切。

我们最初对新冠病毒的认识,很大一部分是传承当年对SARS病毒的认识;

我们最初对新冠疫苗的研发,也必然要参考当年SARS疫苗的研发。

而过去十几年,各国在对SARS灭活疫苗的研究上发现了一些问题。

这一块会比较复杂一些。

SARS灭活疫苗的原理本身很简单,就是将整个SARS病毒灭活(比如用甲醇、紫外线或者β-丙内酯处理)后打进人体,然后灭活病毒诱导出高浓度的中和抗体,有效阻止SARS病毒入侵,因为疫苗中的病毒是死的,所以不会造成人体感染。

基本上所有的灭活疫苗都是这个原理,灭活疫苗的工艺也没有什么太难的地方。



SARS病毒通过刺突蛋白的RBD与人体细胞表面的受体ACE2结合(图2),就像一把钥匙配一把锁一样,SARS病毒打开了进入宿主的通道。疫苗的研究结果显示,RBD是SARS病毒S蛋白的主要抗原决定簇,它可以诱导有效的中和抗体来阻止SARS病毒进入,这一点在兔子和小鼠的试验中得到了证实。

SARS灭活疫苗遇到的第一个问题是,灭活这个过程导致免疫原性下降,这也是为什么不少灭活疫苗通常都要比同类型的减毒活疫苗多打几针的原因,因为只打一针无法产生足够的抗体。

但是,这严格来说不算问题,因为大家都能想得到。而在动物试验中,研究人员就发现了SARS灭活疫苗一些更复杂的问题。

我举两个栗子。

1.小鼠在接种了SARS灭活疫苗后出现了肺部病变,这个病变基于Th2偏倚的嗜酸性粒细胞浸润。



(我简单说一下Th1和Th2(图3),这段涉及免疫学的内容,我已做了简化,不看也不影响对全文的理解。

Th(辅助性T细胞)1和2可分泌不同的细胞因子,

Th1分泌γ-干扰素(γ-IFN)和白细胞介素2(IL-2)等,介导细胞免疫,用于抵御【细胞内】病原体(比如细菌和病毒);

Th2分泌IL-4和IL-5等,介导体液免疫,用于抵御【细胞外】病原体(比如寄生虫)。

Th1/Th2平衡对于人体来说非常重要,在不同时期有不同的平衡,比如女性在怀孕过程中免疫应答向 Th2偏倚,这是维持同种异体耐受的核心,保护胚胎免遭妈妈免疫系统排斥,有利于受精卵的着床和胎儿的发育。

如果在免疫后建立Th2型应答,则可以预防Th1型应答,因为这两者是拮抗作用,Th2偏倚可能加重感染。)

2. 除S蛋白外,冠状病毒还包含其他蛋白,而这些蛋白可能会诱发体液或细胞免疫反应,从而加剧某些冠状病毒感染的病理。

有些人说灭活疫苗不怕突变,因为它会产生的抗体种类更多,这是错误的。真正能起到抵抗SARS病毒入侵作用的就是S蛋白的RBD中和抗体,其他蛋白的非中和抗体并没有太多作用,反倒是可能引起人体其他的不良免疫反应,比如抗原抗体复合物沉淀引发的一些问题。

甚至,S蛋白的其他结构域也会引起非中和抗体。这里有个比较典型的例子就是猫传腹病毒(FIPV)。

FIPV也是一种冠状病毒,我之前在写猫传腹治疗的时候有详细说过。FIPV的S蛋白诱导被感染的动物产生抗体,但在病毒攻击后,这些抗体并不会中和FIP病毒,而是增强感染。

诱导非中和抗体,可能会导致感染的加重而不是保护。

所以,根据当年SARS疫苗的种种研究,一些科研人员认为基于S蛋白RBD开发的疫苗,可能是预防SARS最有效和最安全的疫苗之一,而不是基于整个SARS病毒。

这,才是在新冠疫苗研发之初,欧美对灭活疫苗持谨慎态度的最重要原因。

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